Ο λιπώδης ιστός θεωρείται πλέον ενδοκρινής αδένας
Ο λιπώδης ιστός θεωρείται πλέον ενδοκρινής αδένας και ότι παράγει πολλά πεπτίδια με ορμονική δράση. Αν και πολλές από τις δράσεις αρκετών από αυτά έχουν περιγραφεί ωστόσο ο ακριβής ρόλος τους στη φυσιολογία δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί.
Η κατανόηση της ενδοκρινικής λειτουργίας του λιπώδους ιστού θα επιτρέψει την αιτιολογική θεραπεία των μεταβολικών διαταραχών που προκύπτουν είτε σε περίσσεια ή σε έλλειψη του ιστού αυτού.
Ο Λιπώδης ιστός είναι ένας ενδοκρινής αδένας και παράγει ποικιλία πεπτιδίων με δράση αυτοκρινική, παρακρινική ή ορμονική. Αναφέρονται ενδεικτικά κυτταροκίνες, ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ), πρωτεΐνες και ένζυμα για τον μεταβολισμό του λίπους (πρωτεΐνη–μεταφορέας των λιπιδίων, λιποπρωτεϊνική λιπάση, συνθετάση του acyl–coA κ.α.), στεροειδή, πεπτίδια που ελέγχουν την ομοιοστασία της γλυκόζης και το ισοζύγιο ενέργειας και άλλα πεπτίδια που ενέχονται στη διατήρηση του αγγειακού τόνου ή στην ινωδόλυση (αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1/PAI-1). Εκτός από την παραγωγή αυτών των μορίων ο λιπώδης ιστός εκφράζει πολλούς υποδοχείς (Πίνακας 2), που του επιτρέπουν να απαντά σε ερεθίσματα από κλασικά ενδοκρινή όργανα και το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Επομένως, ο λιπώδης ιστός, εκτός από το βιολογικό υπόβαθρο για την αποθήκευση και απελευθέρωση ενέργειας, διαθέτει τον απαραίτητο μηχανισμό για να επικοινωνεί με απομακρυσμένα όργανα και το ΚΝΣ και συντονίζει ποικιλία λειτουργιών, όπως η ενεργειακή ομοιοστασία, ο μεταβολισμός και η ανοσία.
Ορμόνες αντιποκυτοκίνες ή αλλιώς λιποκυτοκίνες που αποτελούν κύριους ρυθμιστές και παράγωγα του λιπώδους ιστού είναι :
H Λεπτίνη , προϊόν του γονιδίου ob (obesity gene), είναι μια ορμόνη, που ανακαλύφθηκε το 1994 και ο υποδοχέας της το 1995-96. Η λεπτίνη, από τη λέξη λεπτός, είναι πολυπεπτίδιο με 167 αμινοξέα, με δομή παρόμοια με αυτή των κυτταροκινών. Παράγεται στα λιποκύτταρα του υποδόριου λίπους και λιγότερο στα κοιλιακά λιποκύτταρα και η παραγωγή είναι ανάλογη (υπάρχει θετική συσχέτιση) με τη λιπώδη μάζα και όχι τόσο με την κατανομή. Η παραγωγή της λεπτίνης εξαρτάται και από τη διατροφική κατάσταση.
Σε περιόδους ελαττωμένης πρόσληψης τροφής η παραγωγή λεπτίνης ελαττώνεται.
Στον άνθρωπο η λεπτίνη εκκρίνεται κατά ώσεις με μεγαλύτερο ρυθμό έκκρισης το βράδυ. Τα επίπεδα στον ορό είναι υψηλότερα στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από τους άνδρες. Η παραγωγή της λεπτίνης επηρεάζεται και από πολλούς άλλους παράγοντες.
Αυξάνεται από την ινσουλίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, τον TNFα και τα οιστρογόνα και ελαττώνεται από ανδρογόνα, ΕΛΟ, αυξημένη δραστηριότητα των β3 υποδοχέων και αυξητική.
Από πολλά χρόνια είναι γνωστός ο ρόλος του ΚΝΣ και κυρίως του υποθαλάμου στη ρύθμιση του βάρους και του ισοζυγίου ενέργειας.Η δράση της λεπτίνης στην ομοιοστασία της ενέργειας εξασκείται κυρίως στον υποθάλαμο, στον οποίο η πυκνότητα των υποδοχέων της είναι μεγάλη, όπου ενεργοποιεί την κατανάλωση ενέργειας και αναστέλλει την πρόσληψη τροφής.
Στον υποθάλαμο υπάρχουν κυκλώματα που προάγουν την αύξηση της πρόσληψης τροφής και του βάρους (αναβολικά) και άλλα που ελαττώνουν την πρόσληψη τροφής και συμβάλλουν στην απώλεια βάρους (καταβολικά). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι στην αναβολική οδό κεντρικό ρόλο έχει το νευροπεπτίδιο Υ (ΝΡΥ) και η AGRP (agouti-related protein) και στην καταβολική οδό η μελανοκορτίνη (α- MSH/α-melanocyte-stimulating hormone). Το ΝΡΥ είναι μέχρι σήμερα το ισχυρότερο ορεξιογόνο πεπτίδιο. Η χορήγησή του σε χορτασμένα πειραματόζωα αυξάνει την πρόσληψη τροφής, ενώ χορήγηση αντισωμάτων κατά του ΝΡΥ μειώνει την πρόσληψη τροφής.
Η α-MSH είναι παράγωγο της προοπιομελανοκορτίνης (POMC) και η πιο γνωστή δράση της είναι η παραγωγή μελανίνης στο δέρμα.
Στον υποθάλαμο μέσω των υποδοχέων της (κυρίως του τύπου 4, MC4R) ασκεί τονική ανασταλτική δράση στην πρόσληψη τροφής. Ρυθμιστής της δράσης της α-MSH είναι η AGRP, που παράγεται στους ίδιους νευρώνες με το ΝΡΥ. Η AGRP είναι ανταγωνιστής του MC4R, εμποδίζοντας έτσι τη δράση της α-MSH. Η λεπτίνη από το λιπώδη ιστό εισέρχεται στην κυκλοφορία όπου συνδέεται με πρωτεΐνες, περνά τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, συνδέεται με τον υποδοχέα της και δρα σ’ αυτό το κύκλωμα νευρώνων, διεγείροντας την POMC και αναστέλλοντας το ΝΡΥ και την AGRP, με αποτέλεσμα να ευοδώνει τη δράση της α- MSH.
Σε περιόδους ελαττωμένης πρόσληψης τροφής/νηστείας/ασιτίας η παραγωγή λεπτίνης ελαττώνεται γρήγορα. Η φυσιολογική απάντηση του οργανισμού είναι η αύξηση της παραγωγής ΝΡΥ (νευροπεπτιδίου Υ), με αποτέλεσμα αύξηση της όρεξης και της πρόσληψης τροφής και ελάττωση της κατανάλωσης της ενέργειας. Έτσι, η λεπτίνη δεν είναι η ορμόνη κατά της παχυσαρκίας αλλά μήνυμα επάρκειας ενέργειας.
Στα παχύσαρκα ποντίκια (ob/ob) το γονίδιο της λεπτίνης εμφανίζει μετάλλαξη με συνέπεια αναστολή της παραγωγής της ορμόνης. Χορήγηση λεπτίνης σ’ αυτά τα πειραματόζωα είχε ως αποτέλεσμα διόρθωση της παχυσαρκίας και των μεταβολικών διαταραχών.
Το db/db ποντίκι δεν απαντά στη χορήγηση λεπτίνης γιατί υπάρχει γενετική βλάβη στον υποδοχέα της ορμόνης. Τα τελευταία χρόνια και στον άνθρωπο έχουν περιγραφεί τέτοιες μεταλλάξεις, όμως οι καταστάσεις αυτές είναι σπάνιες. Σε δυο οικογένειες διαπιστώθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο της λεπτίνης, που προκαλούν σοβαρή παχυσαρκία με υπερφαγία, υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και αντίσταση στην ινσουλίνη, χωρίς εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη.Χορήγηση λεπτίνης στους πάσχοντες είχε ως αποτέλεσμα να ελαττωθεί η πρόσληψη τροφής και να επανέλθει το βάρος σε φυσιολογικά όρια, υποχώρηση της υπερλιπιδαιμίας και της υπερινσουλιναιμίας και έναρξη ενήβωσης. Μεταλλάξεις και στο γονίδιο του υποδοχέα της ορμόνης έχουν επίσης περιγραφεί. Όμως, η συνήθης μορφή της παχυσαρκίας στον άνθρωπο φαίνεται πως έχει πολυγονιδιακή αιτιολογία. Επειδή στην πλειονότητα των παχύσαρκων η λεπτίνη είναι αυξημένη υποστηρίζεται ότι υπάρχει αντίσταση στη δράση της λεπτίνης λόγω αδυναμίας εισόδου στον εγκέφαλο ή σε μετά τον υποδοχέα βλάβες, πιθανά γενετικές, που όμως δεν έχουν ακόμα εντοπισθεί.
Επιπλέον, η λεπτίνη ρυθμίζει και άλλα νευροενδοκρινικά κυκλώματα. Στα ποντίκια η απουσία λεπτίνης σχετίζεται με την ενεργοποίηση του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση επινεφρίδια (ΥΥΕ) και καταστολή των αξόνων θυρεοειδούς και γονάδων. Όμως ο ρόλος της λεπτίνης στη δραστηριότητα του ΥΥΕ στον άνθρωπο δεν έχει διευκρινιστεί, αλλά σε άτομα με έλλειψη του γονιδίου της φαίνεται ότι χορήγηση λεπτίνης επαναφέρει στα φυσιολογικά τις θυρεοειδικές ορμόνες μέσω δραστηριοποίησης των υποθαλαμικών νευρώνων της TRH. Άλλες σημαντικές δράσεις της λεπτίνης είναι η ρύθμιση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, δράση στην αιμοποίηση, στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη των οστών. Επίσης, έχει άμεση επίδραση, μέσω τοπικών υποδοχέων, στις ωοθήκες, στους όρχεις, τον προστάτη και τον πλακούντα.
Η κυτταροκίνη TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) παράγεται από τα λιποκύτταρα και τα κύτταρα του στρώματος του λιπώδους ιστού (περισσότερο στο υποδόριο και λιγότερο στο σπλαχνικό λίπος). Η δράση εξασκείται μέσω των υποδοχέων της τύπου 1 και 2 που υπάρχουν στα λιποκύτταρα. Στα παχύσαρκα άτομα το mRNA του TNF-α εκφράζεται κατά 2.5 φορές περισσότερο συγκριτικά με τα φυσιολογικού βάρους άτομα, χωρίς να υπάρχει διαφορά παραγωγής μεταξύ σπλαχνικού και υποδόριου λιπώδους ιστού. Τα υψηλά επίπεδα TNF-α στο αίμα μειώνονται σημαντικά με την απώλεια βάρους.
Ο TNF-α αποτελεί έναν ανορεξιογόνο παράγοντα που δρα μέσω λεπτίνης αφού διεγείρει in vitro την έκκριση της ορμόνης. Στο λιπώδη ιστό με τοπική παρακρινική δράση καταστέλλει γονίδια που ενέχονται στην πρόσληψη και αποθήκευση ΕΛΟ και γλυκόζης: καταστέλλει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης (ΛΛ) (καταστολή της λιπογένεσης), αυξάνει τη δραστηριότητα της ορμονο-ευαίσθητης λιπάσης (ΟΕΛ) (αύξηση λιπόλυσης) και μειώνει την έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης GLUT-4. Επίσης, τροποποιεί την έκφραση της αδιπονεκτίνης και της ιντερλευκίνης-6. Αυτές οι δράσεις του προσδίδουν τον ρόλο του τοπικού «λιποστάτη», που εμποδίζει την αύξηση του μεγέθους των λιποκυττάρων. Εξάλλου η παραγωγή του TNF-α από τον λιπώδη ιστό, με βάση πειραματικά και κλινικά δεδομένα, έχει σχετισθεί αιτιολογικά με την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο TNF-α επηρεάζει αρνητικά τη μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης στα κύτταρα-στόχους μέσω ενεργοποίησης των κινασών της σερίνης. Πρόσφατα δεδομένα από Ινδιάνους Pima υποστηρίζουν ότι όταν τα λιποκύτταρα του υποδόριου κοιλιακού λίπους έχουν αυξημένο μέγεθος (έκκριση μεγάλων ποσών λεπτίνης και TNF-α) υπάρχει ισχυρή προδιάθεση για την εκδήλωση Σακχαρώδη Διαβήτη 2.
Επιπλέον, στο ήπαρ ο TNF-α καταστέλλει γονίδια που ενέχονται στην πρόσληψη και το μεταβολισμό της γλυκόζης και στην οξείδωση των λιπαρών οξέων και διεγείρει την έκφραση γονιδίων που ευνοούν τη de novo σύνθεση χοληστερόλης και λιπαρών οξέων.
Έχει δειχθεί ότι η αυξημένη παραγωγή λιπαρών οξέων προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη σε διάφορους ιστούς.
H Ιντερλευκίνη-6, όπως και ο TNF-α, ή αλλιώς (IL-6) παράγεται στα λιποκύτταρα του ανθρώπου και τα επίπεδα στο αίμα αυξάνονται με την παχυσαρκία. Αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και διεγείρει την οξείδωση γλυκόζης και λιπαρών οξέων και προάγει την απελευθέρωση γλυκαγόνης και κορτιζόλης με μάλλον τοπική παρά συστηματική δράση.
Οι δράσεις αυτές οδηγούν σε αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερλιπιδαιμία και υπεργλυκαιμία στα τρωκτικά και στον άνθρωπο. Παράλληλα ελαττώνει την παραγωγή αδιπονεκτίνης. Από πειραματικά δεδομένα φαίνεται ότι η δράση της στο ΚΝΣ είναι αντίθετη: κεντρική χορήγηση της ιντερλευκίνης-6 αυξάνει την κατανάλωση ενέργειας και τη λιπώδη μάζα στα τρωκτικά.
Ο PAI-1, (plasminogen activator inhibitor-1, είναι αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου- 1) είναι η κυριότερη πρωτεΐνη της αιμόστασης/ινωδόλυσης που παράγει ο λιπώδης ιστός και ίσως είναι ο συνδετικός κρίκος μεταξύ παχυσαρκίας και καρδιαγγειακής νόσου. Τα επίπεδα στο πλάσμα σχετίζονται θετικά με την κεντρική κατανομή του λίπους κι επομένως βρίσκονται αυξημένα σε παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη.
Στις καταστάσεις αυτές ο TNF-α συμβάλλει στην αυξημένη παραγωγή του PAI-1. Σε ποντίκια μετάλλαξη του γονιδίου του PAI-1 έχει ως αποτέλεσμα ελαττωμένη αύξηση βάρους παρά την αυξημένη πρόσληψη τροφής, αυξημένη κατανάλωση ενέργειας, βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Η Αδιπονεκτίνη, που σε φυσιολογικού βάρους ενήλικες παράγεται σε μεγάλα ποσά από τα διαφοροποιημένα λιποκύτταρα, κυρίως του υποδόριου λίπους συγκριτικά με το σπλαχνικό. Υπάρχουν 2 τύποι του υποδοχέα της αδιπονεκτίνης: ο τύπος 1 εκφράζεται κυρίως στους μυς και ο τύπος 2 στο ήπαρ. Έχει διαπιστωθεί ότι σε κεντρικού τύπου παχυσαρκία τα επίπεδα της στο πλάσμα είναι σημαντικά ελαττωμένα και εμφανίζουν αρνητική συσχέτιση με την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Σε πιθήκους τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης μειώνονται πριν την εμφάνιση παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη, ευρήματα που υποδηλώνουν ότι η ελάττωσή της συμβάλλει στην παθογένεια αυτών των καταστάσεων. Στον άνθρωπο διαπιστώθηκαν χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης σε κεντρικού τύπου παχυσαρκία, Σακχαρώδη Διαβήτη 2, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, υπερινσουλιναιμία και αυξημένα επίπεδα σε Σακχαρώδη Διαβήτη 1, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, νευρογενή ανορεξία και με τη χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου.
Μελέτες σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο έδειξαν συσχέτιση μεταξύ αδιπονεκτίνης και λειτουργίας του ενδοθηλίου. Ενδεικτικά αναφέρονται: αύξηση αγγειοδιαστολής, ελάττωση της σύνθεσης προσκολλητικών μορίων, καταστολή της δράσης του TNF-α στη λειτουργία του ενδοθηλίου, αυξημένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) κ.α. Επιπλέον, η αδιπονεκτίνη αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη. Χορήγηση αδιπονεκτίνης στα τρωκτικά προκαλεί αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης και της οξείδωσηςτων λιπών στους μυς, ελάττωση της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ και βελτιώνει σημαντικά τη δράση της ινσουλίνης. Φαίνεται, λοιπόν, ότι πρόκειται για μια μοναδική ορμόνη του λιπώδους ιστού με αντιδιαβητική και αντιαθερογόνο δράση.
Η Αδιψίνη (adipsin), ή αλλιώς ο παράγων D του συμπληρώματος είναι ένας από αρκετούς παράγοντες του συμπληρώματος που παράγονται στο λιπώδη ιστό που χρησιμεύουν στην παραγωγή της πρωτεΐνης AS (acylation stimulating protein). Συμμετέχει στη ρύθμιση της αποθήκευσης ενέργειας μέσω αύξησης της σύνθεσης τριακυλο-γλυκερόλης και πρόσληψης γλυκόζης. Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η αδιψίνη και η πρωτεΐνη AS σχετίζονται θετικά με παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία και καρδιαγγειακή νόσο.
Η Ρεζιστίνη, (resistin, αντίσταση στην ινσουλίνη) είναι κυτταροκίνη που παράγεται στο λίπος, 15 φορές περισσότερο στο σπλαχνικό συγκριτικά με το υποδόριο. Φαίνεται ότι είναι ένας σημαντικός σύνδεσμος μεταξύ της παχυσαρκίας, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της διαταραχής του μεταβολισμού των υδατανθράκων στα ποντίκια. Αν και δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί ο ρόλος της, η χορήγησή της σε φυσιολογικά ποντίκια ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και προκαλεί διαταραχή της ανοχής γλυκόζης και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Χορήγηση αντισωμάτων έναντι της ρεζιστίνης σε παχύσαρκα ποντίκια βελτιώνει το σάκχαρο και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Στον άνθρωπο δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί η δράση της.
Η βισφατίνη (visfatin) είναι μια νέα κυτταροκίνη που απομονώθηκε από σπλαχνικό λίπος ποντικού και ανθρώπου και τα επίπεδά της στο πλάσμα αυξάνονται παράλληλα με την αύξηση του σπλανικού λιπώδους ιστού και την εμφάνιση της παχυσαρκίας.
Χορήγηση βισφατίνης σε ποντικούς είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση της γλυκόζης αίματος (δράση παρόμοια με αυτή της ινσουλίνης). Επιπλέον, συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της ινσουλίνης.
Άλλες, τελευταία πολύ ενδιαφέρουσες ορμόνες που ανακαλύφθηκαν και φαίνεται πώς παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην φυσιολογία και τον μεταβολισμό του λιπώδους ιστού και οι οποίες σχετίζονται με πλήθος παθολογικών καταστάσεων και ορμονικών διαταραχών είναι η βασπίνη και η χειμερίνη που ακόμη δεν έχει αποσαφηνισθεί ο ρόλος τους και η δράση τους.
Οι πρωτεΐνες του συστήματος ρενίνη-αγγειοτενσίνη που είναι το αγγειοτενσινογόνο το οποίο παράγεται κυρίως από το ήπαρ, αλλά σημαντικές ποσότητες παράγονται και στον λιπώδη ιστό με τη ρυθμιστική επίδραση των γλυκοκορτικοειδών. Τοπικά, μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη ΙΙ, η οποία αφενός δρα τοπικά προάγοντας τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και αφετέρου διοχετεύεται στην κυκλοφορία. Η Ρενίνη και υποδοχείς της αγγειοτενσίνης παράγονται κυρίως στο σπλαχνικό λιπώδη ιστό. Οι ερευνητές, βασιζόμενοι στις παρατηρήσεις αυτές, εξηγούν την εμφάνιση υπέρτασης στους παχύσαρκους.
Τα ένζυμα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό στεροειδών ορμονών. Ο λιπώδης ιστός συμμετέχει ενεργά στο μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών με τη 11βHSD1 (11β-υδροξυ-αφυδρογονάση τύπου 1), ένζυμο που είναι υπεύθυνο στον άνθρωπο για τη μετατροπή της κορτιζόνης (σχετικά ανενεργό παράγωγο) σε κορτιζόλη. Στο παχύσαρκο άτομο η έκφραση και δραστηριότητα του ενζύμου είναι ελαττωμένες στο ήπαρ και αυξημένες στο σπλαχνικό λίπος, όπου και ευνοείται η μετατροπή της κορτιζόνης σε κορτιζόλη με αποτέλεσμα τοπική αύξηση των συγκεντρώσεων δραστικής ορμόνης. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η κορτιζόλη προάγει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, τη δραστηριότητα των ενζύμων Λιποπρωτεϊνικής Λιπάσης (ΛΛ) και 11β HSD1 περισσότερο στο σπλαχνικό παρά στο υποδόριο λίπος. Φαίνεται πως η κορτιζόλη αναστέλλει την αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης στα κοιλιακά, κυρίως, λιποκύτταρα, κι έτσι αυξάνει τη διαθεσιμότητα των ΕΛΟ. Επιπλέον, επάγει τη μέσω κατεχολαμινών λιπόλυση.
Έχει διαπιστωθεί μεγάλη πυκνότητα υποδοχέων γλυκοκορτικοειδών στο ενδοκοιλιακό λίπος συγκριτικά με τις άλλες αποθήκες, γεγονός που αυξάνει τις ανωτέρω δράσεις. Παρά τα δεδομένα αυτά ο ρόλος της ορμόνης τοπικά δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί. Ο λιπώδης ιστός επίσης διαθέτει ένζυμα για την παραγωγή και μεταβολισμό και των στεροειδών του φύλου, όπως αρωματάση του κυτοχρώματος Ρ450, 17βHSD (17β υδροξυ- αφυδρογονάση), 3β-HSD, 3α-HSD, 17α-υδροξυλάση, 5α-αναγωγάση.
Δεδομένης της λιπώδους μάζας ο μεταβολισμός των στεροειδών είναι σημαντικός: ως 100% της παραγωγής οιστρογόνων μετεμμηνοπαυσιακά και 50% της παραγωγής τεστοστερόνης στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας παράγονται στο λίπος. Αν και τα στεροειδή του φύλου που βρίσκονται στη συστηματική κυκλοφορία καθορίζουν την κατανομή του λίπους και το μέγεθος των αποθηκών, φαίνεται πως και η τοπική παραγωγή παίζει ρόλο. Η αρωματάση και η 17βHSD εκφράζονται σε αφθονία στα κύτταρα του στρώματος και τα προ-λιποκύτταρα. Η αρωματάση μετατρέπει την ανδροστενδιόνη σε οιστρόνη και την τεστοστερόνη σε οιστραδιόλη. Η 17βHSD μετατρέπει ασθενή ανδρογόνα ή οιστρογόνα στα πιο δραστικά παράγωγά τους: την ανδροστενδιόνη σε τεστοστερόνη και την οιστρόνη σε οιστραδιόλη. Το σπλαχνικό λίπος εκφράζει περισσότερο τη 17βHSD συγκριτικά με το υποδόριο. Στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό, συγκριτικά με τον υποδόριο, υπάρχει αυξημένος αριθμός υποδοχέων ανδρογόνων και στα δυο φύλα. Τα ανδρογόνα ελαττώνουν τον αριθμό και το μέγεθος των λιποκυττάρων στις περιφερικές αποθήκες, ελαττώνοντας την δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης.
Η τεστοστερόνη αυξάνει τη συνάθροιση, το μέγεθος μέσω διέγερσης της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, αλλά και τη λιπόλυση στα κοιλιακά λιποκύτταρα επάγοντας τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς κι επομένως τη δράση των κατεχολαμινών. Τελευταία δεδομένα υποστηρίζουν ότι η δράση της τεστοστερόνης δεν εξασκείται στο επίπεδο του υποδοχέα, αλλά επηρεάζει την έκφραση των γονιδίων (π.χ. της ΛΛ ή του β-αδρενεργικού υποδοχέα).
Αξιοσημείωτο είναι ότι πρόσφατα διαπιστώθηκαν οιστρογονικοί υποδοχείς στον λιπώδη ιστό του ανθρώπου.
Τα οιστρογόνα, είτε μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας ή της τοπικής παραγωγής, αυξάνουν κυρίως τον όγκο και λιγότερο τον αριθμό των κυττάρων στις περιφερικές αποθήκες λίπους. Επίσης, προκαλούν αυξημένη δραστηριότητα της ΛΛ στους μηρούς στις φυσιολογικού βάρους γυναίκες. Παράλληλα, προκαλούν ελάττωση των ανδρογονικών υποδοχέων στο κοιλιακό λίπος σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, φαινόμενο που αναστρέφεται μετά την εμμηνόπαυση κι επανέρχεται αν χορηγηθεί θεραπεία υποκαταστάσης.
Μια από τις κύριες δράσεις των οιστρογόνων, που διαπιστώθηκε μετά από τη χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι η αναστολή της νεογλυκογένεσης στο ήπαρ.
Η προγεστερόνη αυξάνει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης στον λιπώδη ιστό μηρών γλουτών. Με την εμμηνόπαυση ή σε ανωορρηξία, όπου υπάρχει έλλειψη προγεστερόνης- όλες οι αποθήκες έχουν την ίδια δραστηριότητα της λιποπρωτεινικής λιπάσης με αποτέλεσμα λιπογένεση σε όλες τις αποθήκες συμπεριλαμβανομένης και της κοιλιακής. Η χορήγηση θεραπείας υποκαταστάσεως με οιστρογόνα και προγεστερόνη προκαλεί επαγωγή του ενζύμου στον υποδόριο λιπώδη ιστό μηρών-γλουτών σε σχέση με τον κοιλιακό. Υποδοχείς προγεστερόνης δεν βρέθηκαν μέχρι σήμερα στον ανθρώπινο λιπώδη ιστό. Μια πιθανότητα, αν και δεν εξηγεί όλες τις δράσεις, υποστηρίζει ότι η προγεστερόνη ανταγωνίζεται την κορτιζόλη στον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών.
Λίγα λόγια για την φυσιολογία του λιπώδους ιστού και τον μεταβολισμό του
Φυσιολογικά, τα λιποκύτταρα είναι ευαίσθητα στην αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης, δράση που εξασκείται σε πολλά επίπεδα. Έτσι, στα ώριμα λιποκύτταρα, μετά από γεύμα, η ορμόνη διεγείρει την είσοδο γλυκόζης και ΕΛΟ και προάγει τη σύνθεση τριγλυκεριδίων (λιπογένεση). Κύριοι ρυθμιστές της απομάκρυνσης των τριγλυκεριδίων από την κυκλοφορία είναι η λιποπρωτεϊνική λιπάση (ΛΛ) αφενός και η ροή αίματος (blood flow) ανά μονάδα μάζας ιστού αφετέρου. Η Λιποπρωτεινική Λιπάση είναι ένζυμο που παράγεται στα λιποκύτταρα και η δράση του επάγεται από την ινσουλίνη. Στη συνέχεια μεταφέρεται στην εσωτερική (προς τον αυλό) επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών του λιπώδους ιστού και δρα στα χυλομικρά και τις VLDL-λιποπρωτεΐνες απελευθερώνοντας λιπαρά οξέα. Αυτά εισέρχονται στα λιποκύτταρα, όπου εστεροποιούνται και αποθηκεύονται. Ποσοστό ως 50% των λιπαρών οξέων που αποδεσμεύει η ΛΛ θα μπει στην κυκλοφορία και η διαδικασία αυτή εξαρτάται κυρίως από τα ποσά της ινσουλίνης και την ευαισθησία της ΛΛ στην ορμόνη. Πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού συστήματος αυξάνει την ευαισθησία του λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη και την αποθήκευση λίπους, ενώ ελαττωμένη λειτουργία συνδυάζεται με αύξηση των ΕΛΟ στο αίμα και αντίσταση στην ινσουλίνη.
Η λιπόλυση, δηλαδή η διάσπαση των τριγλυκεριδίων σε ΕΛΟ και γλυκερόλη, ενεργοποιείται από την ΟΕΛ μέσω των β-αδρενεργικών υποδοχέων.
Η λιπόλυση ενεργοποιείται όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι πολύ χαμηλά, π.χ. σε νηστεία. Τα ΕΛΟ, που θα εισέλθουν στην κυκλοφορία, θα χρησιμοποιηθούν ως ενέργεια από πολλούς ιστούς (π.χ. μυϊκός ιστός, νεφρός κ.α.). Αυτή η αλλαγή του μεταβολισμού από τους υδατάνθρακες στα λίπη οφείλεται στην ελάττωση της ινσουλίνης και στην αύξηση των αντιρροπιστικών ορμονών (όπως κατεχολαμίνες, κορτιζόλη).
Υπάρχουν διαφορές στη λιπόλυση στις κεντρικές και περιφερικές αποθήκες του σώματος.
Σε φυσιολογικές συνθήκες στο σπλαχνικό λίπος επικρατεί η λιπόλυση και στο υποδόριο η λιπογένεση.
Στο λίπος μεσεντερίου και επιπλόου υπάρχουν α- (αναστολή λιπόλυσης) και β-αδρενεργικοί (διέγερση λιπόλυσης) υποδοχείς. Οι κατεχολαμίνες συνδέονται και με τους δύο και το αποτέλεσμα εξαρτάται από το ισοζύγιο των υποδοχέων.
Έχει διαπιστωθεί ότι στο λίπος του επιπλόου και μεσεντερίου επικρατούν β1-, β2- και κυρίως οι β3-υποδοχείς και αυξημένη δράση της νοραδρεναλίνης με συνέπεια έντονη λιπολυτική δραστηριότητα. Η δράση της νοραδρεναλίνης είναι σαφώς μικρότερη στα υποδόρια λιποκύτταρα, όπου συνολικά ο αριθμός των β-υποδοχέων είναι μικρότερος και, όπως ήδη αναφέρθηκε, δεν υπάρχουν β3-υποδοχείς. Η αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης και η δραστηριότητα της ΛΛ είναι εντονότερες στο υποδόριο λίπος συγκριτικά με το σπλαχνικό.
Σε ότι αφορά την κατανομή του λίπους σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο
Η κατανομή του λίπους είναι σημαντική παράμετρος που επηρεάζει τη συμπεριφορά του λιπώδους ιστού ως ενδοκρινή αδένα. Τα παράγωγα των κεντρικών αποθηκών παροχετεύονται στην πυλαία φλέβα ενώ αυτά των περιφερικών αποθηκών παροχετεύονται στη συστηματική κυκλοφορία.
Έτσι, τα Ελεύθερα Λιπαρά Οξέα που φθάνουν στο ήπαρ προκαλούν αύξηση της παραγωγής γλυκόζης και τριγλυκεριδίων και αναστολή της κάθαρσης της ινσουλίνης. Η προσφορά των ΕΛΟ στο ήπαρ είναι ανάλογη της μάζας του σπλαχνικού λίπους. Έτσι, αν η αποθήκη αυτή είναι μεγάλη, τότε η λιπόλυση είναι εντονότερη, τα ΕΛΟ που καταλήγουν στο ήπαρ περισσότερα και τότε οι μεταβολικές διεργασίες στο ήπαρ καταλήγουν σε δυσλιπιδαιμία, υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία. Παράλληλα αυξάνεται και η παραγωγή πεπτιδίων που, όπως προαναφέρθηκε, συμβάλλουν στις μεταβολικές διαταραχές, που περιλαμβάνονται στο μεταβολικό σύνδρομο.
Ο όρος μεταβολικό σύνδρομο είναι μια πολύπλευρη οντότητα και χρησιμοποιείται για να περιγράψει πέντε κύριες διαταραχές: παχυσαρκία, υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή μεταβολισμού της γλυκόζης και δυσλιπιδαιμία. Παράλληλα, και άλλες διαταραχές έχουν συσχετισθεί με το μεταβολικό σύνδρομο, όπως υπερουριχαιμία (αυξημένο ουρικό οξύ), λευκωματινουρία (λεύκωμα στα ούρα), αυξημένο ινωδογόνο, αυξημένος PAI-1, ελαττωμένος ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (tissue plasminogen activator) και τελευταία υπερλεπτιναιμία.
Η κλινική σημασία του μεταβολικού συνδρόμου είναι η σύγχρονη συνύπαρξη στο ίδιο άτομο διαταραχών και άλλων καταστάσεων που προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου και αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο πρώιμης εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.
Η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στις δυτικές κοινωνίες εκτιμάται από 25-35%, αν και όπως συμβαίνει με κάθε σύνδρομο δεν εμφανίζονται όλα τα χαρακτηριστικά στο ίδιο άτομο.
Έχει αναφερθεί ότι μόνο το ένα τρίτο των ενηλίκων δεν έχει κανένα από τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου.
Επειδή η επίπτωση της υπέρτασης, της αντίστασης στην ινσουλίνη και της διαταραχής του μεταβολισμού της γλυκόζης, αλλά και η αύξηση του λιπώδους ιστού συνήθως αυξάνονται με την ηλικία και την έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου πιθανά να αυξάνεται στην δυτική κοινωνία όπου αυξάνεται ολοένα το προσδόκιμο επιβίωσης.
