Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS)

Η αιτιοπαθογένεια του PCOS παραμένει άγνωστη. Θεωρείται σε γενικές γραμμές αποτέλεσμα τόσο γενετικής προδιάθεσης όσο και επίδρασης περιβαλλοντικών παραγόντων. Η σχετικά πρόσφατη σύνδεση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών με το μεταβολικό σύνδρομο άνοιξε νέους ορίζοντες τόσο για τη διερεύνηση της αιτιοπαθογένειας και των μακροχρόνιων επιπτώσεων του συνδρόμου, όσο και για τη θεραπευτική του προσέγγιση. Στις αρχικές υποθέσεις, οι οποίες θεωρούσαν την πρωταρχική διαταραχή στο επίπεδο υποθαλάμου-υπόφυσης και μιαν επακόλουθη διαταραχή στο επίπεδο της ωοθήκης, προστέθηκε τελευταία και η θεωρία της αντίστασης στην ινσουλίνη. Στο πλαίσιο αυτό έχει αρχίσει να διερευνάται ο ρόλος της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress στο σύνδρομο, καθώς είναι σαφής η συνεισφορά τους στην ινσουλινική αντίσταση. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την παρουσία στο PCOSαυξημένων επιπέδων δεικτών φλεγμονής γενικά, όπως επίσης και πρώιμων δεικτών αθηροσκλήρωσης, καρδιαγγειακού κινδύνου και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Η παρουσία αυτών των δεικτών εμφανίζεται αυξημένη και σε παχύσαρκες νέες γυναίκες, χωρίς PCOS. Η φλεγμονή φαίνεται να συνδέει την παχυσαρκία με την αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς ο λιπώδης ιστός είναι η κύρια πηγή φλεγμονωδών κυττοκινών. Η παχυσαρκία, από την άλλη πλευρά, είναι μία συχνή εκδήλωση του PCOS.

ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ (PCOS)

Πρώτη αναφορά σχετική με το PCOS έχουμε το 1935 από τους Stein και Leventhal , οι οποίοι περιέγραψαν τη συνύπαρξη αμηνόρροιας και πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, κατάσταση που είναι σήμερα γνωστή ως σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (Polycystic Ovary Syndrome - PCOS). Το PCOS αποτελεί μία από τις συχνότερες ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς παρατηρείται στο 4% έως 8% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Επιπλέον, το σύνδρομο έχει συσχετισθεί με σημαντικές μακροπρόθεσμες επιπλοκές, οι οποίες αφορούν την αναπαραγωγική, μεταβολική και καρδιαγγειακή υγεία των γυναικών .

Δεδομένου ότι η αιτιολογία του PCOS δεν έχει διαλευκανθεί, η διάγνωσή του στηρίζεται σε φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, τα οποία όμως είναι ετερογενή και μεταβάλλονται με την πάροδο του χρόνου. Μία διεθνής επιτροπή επιχείρησε πρόσφατα να συγκεράσει τις διάφορες απόψεις ως προς τη διάγνωση του PCOS  και πρότεινε ότι, για ενήλικες γυναίκες, το σύνδρομο πρέπει να διαγιγνώσκεται εφόσον τεκμηριώνεται η ύπαρξη τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω τρία κριτήρια:

• αραιοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, οι οποίες συνήθως εμφανίζονται κλινικά ως αραιομηνόρροια ή αμηνόρροια
• αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων (υπερανδρογοναιμία) ή κλινικές εκφάνσεις της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή)
• πολυκυστικές ωοθήκες, ως μορφολογικό εύρημα (κατά το υπερηχογράφημα ή τη λαπαροσκόπηση). Η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών περιγράφεται με την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων σε κάθε ωοθήκη με διάμετρο 2-9mm και / ή αυξημένο όγκο των ωοθηκών (> 10 ml).

Ταυτόχρονα με την ύπαρξη των δύο από τα παραπάνω κριτήρια, για να είναι έγκυρη η διάγνωση PCOS σε μια ασθενή, πρέπει να έχει ήδη αποκλειστεί η παρουσία καταστάσεων που προκαλούν διαταραχές στην έμμηνο ρύση και υπερπαραγωγή ανδρογόνων, όπως:

• μη κλασική μορφή της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης)
• σύνδρομο Cushing (υπερκορτιζολαιμία)
• προλακτίνωμα ή άλλο αίτιο υπεπρολακτιναιμίας
• πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός
• μεγαλακρία
• πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια
• παχυσαρκία
• νεοπλασία των ωοθηκών ή των επινεφριδίων, που παράγει ανδρογόνα
• χρήση φαρμακευτικών ουσιών.

Ως προς τις έφηβες γυναίκες, επίσημα δεν έχουν ορισθεί διαγνωστικά κριτήρια για το PCOS και δεν μπορεί να εφαρμοσθεί ως έχει η διαγνωστική ρουτίνα που προαναφέρθηκε για τις ενήλικες, διότι η εφηβεία χαρακτηρίζεται από κάποιες ιδιαιτερότητες, όπως:

•  είναι δύσκολο να διακριθεί η “φυσιολογική” ανωοθυλακιορρηξία από αυτήν που αποτελεί μέρος του PCOS. Ειδικότερα, είναι φυσιολογικό για τις έφηβες να εμφανίζουν ανωοθυλακιορρηξία στο 50% περίπου των κύκλων, κατά τα δύο πρώτα χρόνια μετά την εμμηναρχή .
•  κατά το υπερηχογράφημα των ωοθηκών, αρκετά συχνό εύρημα, θεωρούμενο ως παραλλαγή του φυσιολογικού, αποτελούν οι πολλαπλές μικρές κύστεις (multicystic ovaries), που προσομοιάζουν με πολυκυστικές ωοθήκες .
•  κατά την εφηβεία πολύ πιο συχνά χρησιμοποιείται το διακοιλιακό υπερηχογράφημα έναντι του διακολπικού. Ωστόσο, καθώς το πρώτο χαρακτηρίζεται από αρκετά χαμηλότερη διακριτική ικανότητα, δεν προτιμάται η χρήση του κατά την εξέταση των ενηλίκων γυναικών .

Από τα παραπάνω συνάγεται ότι δύο από τα τρία διαγνωστικά κριτήρια του PCOS στις ενήλικες γυναίκες, δηλαδή οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης και η πολυκυστική μορφολογία στο υπερηχογράφημα, δεν μπορούν να εφαρμοσθούν διαγνωστικά κατά την εφηβική ηλικία. Με αυτό τον τρόπο, ως μοναδικό κριτήριο που υποστηρίζει τη διάγνωση απομένει η υπερανδρογοναιμία. Επομένως, ως PCOS κατά την εφηβεία ορίζεται η χρόνια ωοθηκική ή επινεφριδιακή υπερανδρογοναιμία, η οποία επιβεβαιώνεται από ορμονικές εξετάσεις και δεν οφείλεται σε άλλα γνωστά αίτια. Με τη χρήση του παραπάνω ορισμού, ποσοστό υψηλότερο του 90% των περιπτώσεων υπερανδρογοναιμίας κατά την εφηβεία χαρακτηρίζεται ως PCOS. Οι ποικίλες φαινοτυπικές μορφές περιλαμβάνουν :

•  κλασική μορφή: υπερανδρογοναιμία, διαταραχές της έμμηνης ρύσης και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών.
•  μη κλασική μορφή: υπερανδρογοναιμία και διαταραχές της έμμηνης ρύσης, χωρίς υπερηχογραφικά ευρήματα.
•  άτυπη μορφή: υπερανδρογοναιμία, επιβεβαιωμένη με εργαστηριακό έλεγχο, χωρίς διαταραχές της έμμηνης ρύσης και χωρίς υπερηχογραφικά ευρήματα.

Το PCOS κατά κανόνα παρουσιάζεται κλινικά κατά την εφηβική ηλικία. Οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης είναι δυνατό να αρχίζουν από την εμμηναρχή ή να εμφανιστούν αργότερα, συνήθως μετά από αύξηση του σωματικού βάρους. Επίσης, είναι δυνατό οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης να παρουσιάζονται ως καθυστέρηση της έναρξης (πρωτοπαθής αμηνόρροια). Πρόδρομος του PCOS κατά την προεφηβική ηλικία, μπορεί να είναι η οφειλόμενη σε επινεφριδιακή υπερανδρογοναιμία πρώιμη αδρεναρχή, η οποία χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση τρίχωσης στις περιοχές του εφηβαίου και της μασχάλης, πριν από την ηλικία των οκτώ ετών .

Η κλινική εικόνα του PCOS περιλαμβάνει ανωοθηλακιορρηξία, δασυτριχισμό, παχυσαρκία και εκδηλώσεις αντίστασης στην ινσουλίνη. Αναλυτικότερα για τους φαινοτύπους αυτούς έχουμε τα εξής δεδομένα:

1. Ανωοθυλακιορρηξία

Παρατηρείται στις δύο από τις τρεις έφηβες με PCOS, ανεξάρτητα από την ηλικία. Στην εφηβεία, η αναγνώριση των συμπτωμάτων της ανωοθυλακιορρηξίας γίνεται συνήθως με καθυστέρηση. Οι νεαρές έφηβες δεν γνωρίζουν τα χαρακτηριστικά του φυσιολογικού κύκλου και, ως εκ τούτου, δεν μπορούν να αντιληφθούν άμεσα τις αποκλίσεις. Οι ακόλουθες διαταραχές της έμμηνης ρύσης αποτελούν εκδηλώσεις ανωοθυλακιορρηξίας κατά την εφηβεία 

• πρωτοπαθής αμηνόρροια, η οποία ορίζεται ως η μη έναρξη της έμμηνης ρύσης έως την ηλικία των 14 ετών

• αραιομηνόρροια, η οποία ορίζεται ως η απουσία περισσότερων των τεσσάρων κύκλων ανά έτος

• δευτεροπαθής αμηνόρροια, η οποία ορίζεται ως χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 90 ημερών χωρίς έμμηνο ρύση

• δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας, οι οποίες ορίζονται ως οι αιμορραγίες σε διαστήματα μικρότερα των 21 ημερών ή η αιμορραγία με διάρκεια μεγαλύτερη των 7 ημερών.

Ο κύκλος φυσιολογικής διάρκειας δεν συνεπάγεται υποχρεωτικά την ύπαρξη ωοθυλακιορρηξίας. Στα πρώτα δύο έτη από την εμμηναρχή, το 50% περίπου των κύκλων είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί. Οι κύκλοι αυτοί χαρακτηρίζονται από απουσία προεμμηνορρυσιακών συμπτωμάτων, όπως πόνος και ευαισθησία των μαστών. Οι έφηβες που εκδηλώνουν διαταραχές του κύκλου, όπως αυτές περιγράφηκαν παραπάνω, εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν ανωοθυλακιορρηξία και κατά την ενήλικη ζωή. Όταν η διάρκεια των διαταραχών υπερβαίνει τους έξι μήνες μετά την εμμηναρχή, ο κίνδυνος αυτός είναι 40%, ενώ όταν υπερβαίνει τα δύο έτη, αυξάνεται στο 70% .

2. Δασυτριχισμός

Ως δασυτριχισμός ορίζεται η υπέρμετρη ανάπτυξη τρίχωσης με κατανομή ανδρικού τύπου (άνω χείλος, παρειές, θώρακας, θηλές των μαστών, μέση γραμμή της κοιλιάς, εσωτερική πλευρά των μηρών). Κλινικά ισοδύναμα του δασυτριχισμoύ θεωρούνται η ακμή, η σμηγματόρροια και η απώλεια των τριχών της κεφαλής [9]. Δασυτριχισμός παρατηρείται στις δύο από τις τρεις γυναίκες με υπερανδρογοναιμία. Η απουσία του δασυτριχισμού στις υπόλοιπες οφείλεται στη χαμηλότερη ευαισθησία των θυλάκων των τριχών και των σμηγματογόνων αδένων στα ανδρογόνα.

3. Παχυσαρκία

Παρατηρείται στο 50% των γυναικών με PCOS, και συχνά αποτελεί την πρώτη εκδήλωσή του . Μπορεί να παρουσιαστεί νωρίς κατά την εφηβεία, ακόμη και στην προεφηβική ηλικία. Η παχυσαρκία μπορεί να αποτελεί το μοναδικό σημείο στην εφηβεία, έως ότου το PCOS αναπτυχθεί πλήρως κλινικά. Συνήθως, η παχυσαρκία είναι κεντρική (ανδρικού τύπου), με ανώτατο όριο για την περιφέρεια της μέσης τα 88 εκατοστά. Το PCOS αποτελεί την πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια η οποία οδηγεί σε παχυσαρκία ή παθολογική κατανομή του λίπους στις γυναίκες.

4. Εκδηλώσεις της αντίστασης στην ινσουλίνη

Η αντίσταση στην ινσουλίνη στο PCOS αφορά κυρίως τις γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία και επιδεινώνεται από την παχυσαρκία. Σπάνιο αλλά χαρακτηριστικό κλινικό σημείο αποτελεί η μελανίζουσα ακάνθωση, που έχει την εικόνα καφέ κηλίδων ή γραμμών, σε περιοχές του δέρματος με πτυχές (αυχένας, μασχάλες, κάτω από τους μαστούς, βουβωνικές πτυχές). Σε μερικές περιπτώσεις, η μελανίζουσα ακάνθωση μπορεί να αποτελεί την πρώτη εκδήλωση του PCOS . Το μεταβολικό σύνδρομο είναι επίσης εκδήλωση της αυξημένης αντίστασης στην ινσουλίνη. Σύμφωνα με έναν ορισμό, ως μεταβολικό σύνδρομο ορίζεται ο συνδυασμός τουλάχιστον τριών από τα παρακάτω σημεία: κεντρική παχυσαρκία, αρτηριακή υπέρταση, υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL, χοληστερόλη και υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης ορού. Από μελέτες σε έφηβες με PCOS, ανευρέθηκε ότι το 25% εκδήλωσε μεταβολικό σύνδρομο, ποσοστό τρεις φορές υψηλότερο από το αναμενόμενο για την ηλικία και το σωματικό βάρος .

Η εργαστηριακή εικόνα του PCOS περιλαμβάνει υπερανδρογοναιμία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Συγκεκριμένα:

1. Υπερανδρογοναιμία

Για τη διάγνωση του PCOS απαιτούνται περιοδικές, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις των ανδρογόνων, καθώς για να καταστεί εργαστηριακά ανιχνεύσιμη η υπερανδρογοναιμία απαιτούνται μέχρι και τρία έτη από την εμμηναρχή . Στις περιπτώσεις όπου ανευρίσκονται υψηλές συγκεντρώσεις ανδρογόνων, πρέπει να γίνονται πρόσθετες εργαστηριακές και απεικονιστικές εξετάσεις, ώστε να αποκλεισθούν άλλες καταστάσεις, οι οποίες σχετίζονται με υπερανδρογοναιμία. Η εργαστηριακή τεκμηρίωση της υπερανδρογοναιμίας σε συνδυασμό με τον αποκλεισμό άλλων αιτίων της θέτουν τη διάγνωση του PCOS. Από τη στιγμή που τεθεί η διάγνωση, οι έφηβες πρέπει να εκτιμηθούν για την πιθανή παρουσία σημείων του μεταβολικού συνδρόμου.

2. Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα

Ανευρίσκεται στο 55% των εφήβων με υπερανδρογοναιμία, όπου συνήθως διενεργείται διακοιλιακό υπερηχογράφημα, και στο 75% των ενηλίκων γυναικών με υπερανδρογοναιμία, όπου συνήθως διενεργείται διακολπικό υπερηχογράφημα. Οι ωοθήκες μπορεί να μην αναπτύξουν τη χαρακτηριστική πολυκυστική μορφολογία μέχρι και δύο έτη μετά την εμμηναρχή . Το πιο χαρακτηριστικό υπερηχογραφικό εύρημα, που χρησιμοποιείται για τη διάκριση μεταξύ πολυκυστικών (polycystic) και πλειοκυστικών (multicystic) ωοθηκών, αποτελεί ο αυξημένος όγκος των ωοθηκών.

Η διαγνωστική προσέγγιση του PCOS αποσκοπεί στον αποκλεισμό παθολογικών καταστάσεων με παρόμοια κλινική εικόνα. Ιδιαίτερη σημασία έχει ο αποκλεισμός της ύπαρξης νεοπλασίας. Σε αυτήν την περίπτωση, ο δασυτριχισμός είναι έντονος και εξελίσσεται γρήγορα. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

• Επινεφριδικοί ή ωοθηκικοί όγκοι, που εκκρίνουν ανδρογόνα. Η παρουσία ακανόνιστης έμμηνης ρύσης σε συνδυασμό με αυξημένες συγκεντρώσεις των ανδρογόνων στον ορό (τεστοστερόνης ή / και θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης - DHEA-S) καθιστούν πολύ πιθανή την ύπαρξη νεοπλασίας. Συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης μεγαλύτερες των 200 ng/dl θέτουν ισχυρή υποψία νεοπλασίας των ωοθηκών ή των επινεφριδίων . Συγκεντρώσεις DHEA-S μεγαλύτερες των 600 μg/dl θέτουν υποψία νεοπλασίας των επινεφριδίων. Καθώς οι επινεφριδιακοί όγκοι δεν είναι ψηλαφητοί, η διάγνωσή τους υποβοηθείται από απεικονιστικό έλεγχο (αξονική ή μαγνητική τομογραφία). Αντίθετα, στην περίπτωση των ωοθηκών, τόσο η αμφίχειρη γυναικολογική εξέταση όσο και το υπερηχογράφημα μπορούν να δώσουν πληροφορίες σχετικά με ύποπτες διογκώσεις. Επιπρόσθετα, το υπερηχογράφημα μπορεί να εκτιμήσει το πάχος του ενδομητρίου και να επιβεβαιώσει την πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών.

• Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων. Η μέτρηση της 17-ΟΗ-προγεστερόνης στον ορό συμβάλλει στη διάγνωση της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Η ανεύρεση συγκεντρώσεων μεγαλύτερων των 3 ng/ml θα πρέπει να ακολουθείται από τη δοκιμασία διέγερσης με ACTH (Synacthen), η οποία μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση των μη κλασικών περιπτώσεων .

• Σύνδρομο Cushing. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της ελεύθερης κορτιζόλης σε ούρα 24ώρου και η δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη χρησιμεύουν στη διάγνωση συνδρόμου.

• Άλλες καταστάσεις. Σε περίπτωση μηνο-μητρορραγίας είναι απαραίτητη η διαγνωστική απόξεση του ενδομητρίου. Η παρουσία γαλακτόρροιας καθιστά αναγκαίο τον προσδιορισμό της προλακτίνης του ορού. Εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη, θα πρέπει να γίνει προσδιορισμός γλυκόζης νηστείας ή, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, δοκιμασία ανοχής γλυκόζης.

• Τέλος, σε περίπτωση επιθυμίας τεκνοποίησης, η ολοκλήρωση του διαγνωστικού ελέγχου, πριν την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας, περιλαμβάνει την υστεροσαλπιγγογραφία στη γυναίκα και το σπερμοδιάγραμμα στον άνδρα.

Οι θεραπευτικοί στόχοι στο PCOS περιλαμβάνουν την αποκατάσταση της έμμηνης ρύσης και της ωοθυλακιορρηξίας, την αντιμετώπιση του δασυτριχισμού και της ακμής, την απώλεια βάρους και τη βελτίωση του λιπιδαιμικού και γλυκαιμικού profile. H θεραπευτική προσέγγιση στοχεύει στην αντιμετώπιση του κύριου προβλήματος, που μπορεί να είναι οι κλινικές επιπτώσεις της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, τριχόπτωση), οι διαταραχές της έμμηνης ρύσης, οι μεταβολικές διαταραχές ή η υπογονιμότητα.