Μετφορμίνη, ένα φτηνό αντιδιαβητικό δισκίο με πολλά όμορφα πρόσωπα , ως θεραπευτικό μέσο για την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας, κατά του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών αλλά μήπως όμως κρύβει και το μυστικό για την καταπολέμηση του καρκίνου;
Σε ένα πάμφθηνο φάρμακο για το διαβήτη, που κυκλοφορεί από το 1958, ίσως βρίσκεται το μυστικό για τη θεραπεία πολλών ειδών καρκίνου, όπως του μαστού, του εντέρου και του προστάτη.
Η μετφορμίνη είναι ένας από τους κυριότερους αντιδιαβητικούς παράγοντες με πολλές ευεργετικές επιδράσεις για τους διαβητικούς ασθενείς και για το λόγο αυτό έχει καθιερωθεί ως το πρώτο θεραπευτικό βήμα σε όλους τους αλγορίθμους για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Τα αποτελέσματα επιδημιολογικών, κυρίως, μελετών παρέχουν ενδείξεις ότι η μετφορμίνη έχει ευνοϊκή δράση και στην αντιμετώπιση του καρκίνου. Οι υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μία μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη, ενώ πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η μετφορμίνη ασκεί άμεση ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Η αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης εκδηλώνεται μέσω της μείωσης της αντίστασης στην ινσουλίνη και της ενεργοποίησης της οδού της AMP-κινάσης, η οποία αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση του καρκίνου.
«Οταν ασχολούμαστε με ασθενείς, χρειάζεται να θυμόμαστε συνεχώς ότι θα μπορούσε να μην έχει κλινικούς συσχετισμούς. Οπότε χρειάζεται έλεγχος». Η δρ Πάμελα Γκούντγουιν, ερευνήτρια από το πανεπιστήμιο του Τορόντο, σχολιάζει μια αισιόδοξη παρατήρηση που προέκυψε από πρόσφατες επιστημονικές έρευνες σχετικά με τις αντικαρκινικές ιδιότητες της μετφορμίνης, της δραστικής ουσίας, η οποία βρίσκεται στη βάση της αντιδιαβητικής φαρμακευτικής αγωγής με σκευάσματα όπως το Glucophage, Glucostop, Glucoformin κά
Στα μέσα της δεκαετίας του 2000, επιστημονική έρευνα παρατήρησε ότι η λήψη μετφορμίνης, η οποία ξεκίνησε να χρησιμοποιείται πριν από αρκετές δεκαετίες για τη ρύθμιση του σακχάρου, φάνηκε να σχετίζεται με λιγότερες πιθανότητες εμφάνισης καρκίνου και λιγότερες πιθανότητες θανάτου από καρκίνο. Οι επιστήμονες ερμήνευσαν τότε τις παρατηρήσεις σαν μια αναμενόμενη παρενέργεια: Η μετφορμίνη περιορίζει τα επίπεδα ινσουλίνης, με τα οποία φαίνεται να συνδέονται ορισμένα είδη καρκίνου. Διαφορετική έρευνα, όμως, ανακάλυψε ότι η μετφορμίνη αύξανε, συγχρόνως, τη δραστηριότητα ενός ενζύμου, το οποίο συμμετέχει στην καταστολή όγκων. Τα αποτελέσματα εκείνα υποστήριζαν ότι η ουσία ήταν, μάλλον, ικανή να αντιμετωπίζει τον καρκίνο, επιδρώντας αμέσως στα καρκινικά κύτταρα.
Προσφάτως, έρευνες κυτταρικών καλλιεργειών και ζώων έχουν παρατηρήσει ότι η μετφορμίνη φαίνεται να επιβραδύνει ή να σταματά την ανάπτυξη ενός ευρέος φάσματος καρκινικών κυττάρων, όπως εκείνα τα οποία σχετίζονται με καρκίνο του στήθους, του προστάτη, των πνευμόνων και του ενδομητρίου. Καθώς ο ρυθμός έρευνας των ιδιοτήτων της μετφορμίνης αυξάνεται, την προηγούμενη εβδομάδα, στο ετήσιο συνέδριο της αμερικανικής Εταιρείας Αντικαρκινικής Έρευνας, οι ειδικοί παρουσίασαν πρώιμα αποτελέσματα από 20 σχετικές έρευνες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονταν και κάποιες οι οποίες διενεργήθηκαν σε ανθρώπους. Τα βιολογικά αποτελέσματα των ερευνών, όμως, δεν είναι ο μόνος λόγος για το ενδιαφέρον των επιστημόνων. Η μεγάλη ιστορία κυκλοφορίας της μετφορμίνης υποστηρίζει ότι η ουσία είναι μάλλον ασφαλής και η άρση των δικαιωμάτων αποκλειστικής εμπορικής χρήσης έχει επιτρέψει την κυκλοφορία γενόσημων φαρμάκων με τη δραστική ουσία, τα οποία πωλούνται για λιγότερο από ένα ευρώ ανά χάπι.
Όπως αναφέρει το Bloomberg, η Μετφορμίνη (Metformin), που χρησιμοποιείται ευρέως για να μειώσει το ποσοστό ζαχάρου στο αίμα, είναι το αντικείμενο τουλάχιστον 50 ερευνών για τον καρκίνο παγκοσμίως, σύμφωνα με τις πληροφορίες της αμερικανικής κυβέρνησης.
Οι έρευνες ξεκίνησαν αφότου οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η Μετφορμίνη εμπόδισε τη δημιουργία όγκων σε ποντίκια, ενώ όσοι έπασχαν από διαβήτη και έπαιρναν το συγκεκριμένο φάρμακο, είχαν λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν κακοήθειες, από τους διαβητικούς που δεν έπαιρναν Μετφορμίνη .
Σύμφωνα με το δημοσίευμα, αν οι τελευταίες δοκιμές αποδειχθούν επιτυχείς, το φάρμακο αυτό θα μπορούσε να είναι ένα φθηνό όπλο ενάντια σε δεκάδες αρρώστιες, μεταξύ των οποίων οι καρκίνοι του παγκρέατος και των ωοθηκών.
Πλέον, οι ειδικοί τονίζουν την ανάγκη εκτεταμένων κλινικών ερευνών για την εκτίμηση των ιδιοτήτων της μετφορμίνης.
Περίπου το 80% των ατόμων που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του παγκρέατος έχουν επίσης σακχαρώδη διαβήτη. Ενώ είναι γνωστό ότι οι δύο αυτές ασθένειες συνδέονται μεταξύ τους, ο ακριβής μηχανισμός αυτής της συσχέτισης παραμένει ασαφής. Αυτό που είναι σαφές όμως με τα νεότερα δεδομένα είναι ότι η αντιδιαβητική αγωγή μπορεί να βοηθήσει τα άτομα με καρκίνο του παγκρέατος.
Μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο του Τέξας αξιολόγησε σε μια αναδρομική μελέτη την επίδραση της μετφορμίνης στη διάρκεια ζωής ασθενών με διαβήτη και καρκίνο του παγκρέατος. Συνολικά συμπεριλήφθησαν στη μελέτη 302 διαβητικοί ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, εκ των οποίων οι 117 ελάμβαναν μετφορμίνη.
Τονίζεται ότι οι έρευνες δεν έχουν ολοκληρωθεί.
Η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών ήταν 15.2 μήνες για όσους έλαβαν μετφορμίνη και 11.1 μήνες για εκείνους που δεν έλαβαν το φάρμακο. Η μετφορμίνη βέβαια σχετιζόταν με μεγαλύτερη επιβίωση μόνο στους ασθενείς χωρίς μεταστατική νόσο.
Η χρήση μετφορμίνης από ασθενείς με διαβήτη και καρκίνο του παγκρέατος, σύμφωνα με τους συγγραφείς, σχετίζεται με μεγαλύτερη επιβίωση. Τυχαιοποιημένες μελέτες είναι αναγκαίες για να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα.
Ο καρκίνος είναι η δεύτερη αιτία θανάτου στις περισσότερες αναπτυγμένες χώρες, και σκοτώνει περίπου έναν στους οκτώ ανθρώπους...
Η Μετφορμίνη, σύμφωνα με τα στοιχεία του 2011, είναι το έβδομο πιο «δημοφιλές» φάρμακο στις ΗΠΑ.
Σύμφωνα με την Donghui Li από το MD Anderson Cancer Center στο Χιούστον, η Μετφορμίνη είναι ένα ασφαλές και φθηνό φάρμακο, ενώ οι ασθενείς που το λαμβάνουν είχαν 60% λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν καρκίνο στο πάγκρεας. Πάντως, τόνισε ότι το φάρμακο δεν ήταν αποτελεσματικό για όσους είχαν ήδη προσβληθεί από καρκίνο στο πάγκρεας και είχαν εμφανίσει μεταστάσεις, ωστόσο σύμφωνα με τις μελέτες τους, κατάφεραν να ζήσουν λίγους μήνες παραπάνω από όσους δεν έπαιρναν Μετμορφίνη.
Σύμφωνα με τον Dario Alessi, από το University of Dundee, τα ποντίκια που είχαν την τάση να εμφανίσουν όγκο και έπαιρναν μετμορφίνη, είχαν 30-40% πιθανότητες να καθυστερήσουν στην εμφάνιση του όγκου. Όπως είπε, ενδεχομένως η Μετφορμίνη να μπορεί να σταματά τα καρκινικά κύτταρα, πριν γίνουν όγκοι.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της μετφορμίνης εξακολουθεί να είναι αντικείμενο έρευνας. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα η μετφορμίνη δρα αυξάνοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της ΑΜΡ-κινάσης. Η ενεργοποίηση της από τη μετφορμίνη, κυρίως στο ήπαρ, προκαλεί φωσφορυλίωση και επακόλουθη κυτταροπλασματική καθήλωση ενός μεταγραφικού συνδιεγέρτη, του TORC2.
Αυτό οδηγεί σε καταστολή της έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν τα ένζυμα της γλυκονεογένεσης, φωσφοενολπυρουβική καρβοξυκινάση (PEPCK) και γλυκόζο-6- φωσφατάση (G-6-P).
Έτσι η καταστολή της γλυκονεογένεσης φαίνεται αν αποτελεί την κύρια αιτία της υπογλυκαιμικής δράσης μετφορμίνης. Η ηπατική ενεργοποίηση του συστήματος της ΑΜΡ-κινάσης μειώνει, επίσης, την ηπατική σύνθεση των λιπαρών οξέων και των λιποπρωτεινών πολύ χαμηλής πυκνότητας, ενώ παράλληλα αυξάνεται και η οξείδωση των λιπαρών οξέων. Έτσι, παρουσιάζεται μείωση της ηπατικής στεάτωσης και αύξηση της ηπατικής ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Είναι, επίσης, γνωστό ότι η ενεργοποίηση της ΑΜΡ-κινάσης οδηγεί σε ταχεία αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης, ιδιότητα που εξηγεί την αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης .
In vitro πειράματα έχουν επιβεβαιώσει τη φαρμακευτική επαγωγή της ΑΜΡ-κινάσης από τη μετφορμίνη σε καρκινικές κυτταρικές σειρές από καρκίνο του μαστού και του παγκρέατος . Η ενεργοποιημένη ΑΜΡ-κινάσης φωσφορυλιώνει την πρωτεΐνη TSC2, ένα μόριο που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR (mammalian target of rapamycin), ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα το οποίο ενεργοποιείται από αρκετά ογκογονίδια. Η επαγωγή της ΑΜΡ-κινάσης αναστέλλει τη δράση του mTOR, παρεμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Πολλά δείγματα βιοψιών καρκίνου του μαστού εμφανίζουν αυξημένη πρωτεϊνοσύνθεση λόγω υπερδιέγερσης του mTOR, κάτι που έχει συνδυαστεί με κακοήθη εξαλλαγή, δυσμενή εξέλιξη και αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Πέραν της αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης, η διέγερση της ΑΜΡ-κινάσης φαίνεται να αναστέλλει άμεσα τον κυτταρικό κύκλο μέσω της φωσφορυλίωσης της Ser-15 της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53 οδηγώντας έτσι σε καταστολή της ανεξέλεγκτης κυτταρικής διαίρεσης . Δεδομένα επιδημιολογικών και πειραματικών μελετών που δείχνουν την ευνοϊκή δράση της μετφορμίνης στη θεραπεία του καρκίνου Οι Evans και συν. (2005) ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της θεραπείας με μετφορμίνη και μειωμένης συχνότητας εμφάνισης καρκίνου.
Οι ερευνητές, χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη βάση DARTS του Tayside στη Σκωτία για το χρονικό διάστημα 1993 – 2001, εντόπισαν 11.876 νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς εκ των οποίων οι 923 νοσηλεύτηκαν για καρκίνο. Η ανάλυση των δεδομένων έδειξε ότι ο λόγος πιθανοτήτων (odds ratio) για την εμφάνιση καρκίνου ήταν 0,86 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,73 έως 1,02) για όσα άτομα είχαν λάβει τουλάχιστον μία συνταγή με μετφορμίνη και 0,79 για οποιαδήποτε έκθεση στο φάρμακο. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα ήταν η παρατήρηση ότι υπήρχε μία τάση δοσοεξαρτώμενης συσχέτισης μεταξύ μείωσης της πιθανότητας εμφάνισης καρκίνου και λήψης μετφορμίνης.
Την πρώτη αυτή παρατήρηση ακολούθησαν και άλλες επιδημιολογικές μελέτες που εξέτασαν την ύπαρξη συσχέτισης της αγωγής με μετφορμίνη και της εμφάνισης καρκίνου. Το 2009, μελέτη του Πανεπιστημίου του Texas, χρησιμοποιώντας μία βάση δεδομένων πασχόντων από καρκίνο του μαστού, εντόπισαν 2.529 γυναίκες οι οποίες μεταξύ των ετών 1990 και 2007 έλαβαν προεγχειρητική χημειοθεραπεία για τη αντιμετώπιση του καρκίνου. Από την ομάδα αυτή των γυναικών 68 είχαν ΣΔ2 και ελάμβαναν μετφορμίνη και 87 είχαν ΣΔ2 και δεν ελάμβαναν μετφορμίνη.
Μετά την χειρουργική εξαίρεση του όγκου προσδιορίσθηκε σε πόσες από τις γυναίκες ο καρκίνος είχε υποχωρήσει πλήρως (πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση). Είναι γνωστό ότι η πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση του όγκου αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα του χρόνου επιβίωσης των καρκινοπαθών. Οι γυναίκες που ελάμβαναν μετφορμίνη είχαν υψηλότερο ποσοστό πλήρους ιστολογικής ανταπόκρισης σε σχέση με αυτές που ελάμβαναν άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (24% έναντι 8%, P=0,007).
Η θεραπεία με μετφορμίνη, μετά από προσαρμογή για το δείκτη μάζας σώματος, το στάδιο του όγκου, την ύπαρξη ορμονικών υποδοχέων, την ηλικία, την παρουσία ΣΔ2 και την προεγχειρητική χρήση ταξανίων, συνέχισε να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επίτευξης πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (odds ratio 2,95). Ένα σημαντικό σημείο που προέκυψε από την ανάλυση των δεδομένων της μελέτης ήταν ότι τα διαβητικά άτομα που ελάμβαναν μετφορμίνη χρησιμοποιούσαν λιγότερες μονάδες ινσουλίνης έναντι εκείνων που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη (16% έναντι 33%). Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι στην ομάδα της μετφορμίνης τα ποσοστά επίτευξης πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης δεν διέφεραν μεταξύ αυτών που ελάμβαναν ή όχι ινσουλίνη. Aντίθετα, στην ομάδα των διαβητικών που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη βρέθηκε ότι το ποσοστό της επίτευξης πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης ήταν μικρότερο για τα άτομα που ελάμβαναν ινσουλίνη σε σχέση με εκείνα δεν ελάμβαναν ινσουλίνη (0% έναντι 12%) .
Το Σεπτέμβριο του 2009 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα μίας νέας μελέτης από το Πανεπιστήμιο του Dundee, σε 4.085 ασθενείς με ΣΔ2 που έλαμβαναν μετφορμίνη έναντι ίδιου αριθμού ασθενών που δεν ελάμαβαναν μετφορμίνη και παρακολουθήθηκαν για το χρονικό διάστημα 1994-2003 ως προς την εμφάνιση νέων περιπτώσεων καρκίνου. Τα ευρήματά της μελέτης έδειξαν ότι ποσοστό της τάξης του 11,6% των διαβητικών που δεν ελάμβαναν μετφορμίνη διεγνώσθησαν με καρκίνο έναντι ποσοστού της τάξης του 7,3% στην ομάδα των διαβητικών που ελάμβαναν μετφορμίνη. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση βρέθηκε μια μείωση της τάξης του 31% στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε διαβητικούς που λαμβάνουν. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με μετφορμίνη συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του ήπατος, του μαστού και του πνεύμονα .
Σε μελέτη από το Πανεπιστήμιο McGill του Καναδά χρησιμοποιήθηκαν ποντίκια C57BL/6J τα οποία υποβλήθηκαν σε δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας για 8 εβδομάδες και στη συνέχεια τους έγινε εμφύτευση καρκινικών κυττάρων της σειράς LLC1 (προερχόμενα από καρκίνο του πνεύμονα). Πριν την εμφύτευση των καρκινικών κυττάρων στο διαιτολόγιο των ζώων προστέθηκε μετφορμίνη. Η μελέτη έδειξε ότι τα ποντίκια που έλαβαν δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας εμφάνισαν αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και ανέπτυξαν όγκους διπλασίου μεγέθους σε σχέση με την ομάδα ελέγχου που έλαβε τη συνήθη δίαιτα. Η χορήγηση μετφορμίνης ελάττωσε στο ήμισυ το μέγεθος των όγκων στην ομάδα της δίαιτας υψηλής θερμιδικής αξίας, ενώ δεν είχε ουδεμία επίδραση στο μέγεθος των όγκων στην ομάδα που έλαβε τη συνήθη δίαιτα .
Σε άλλη μελέτη, στην οποία η μετφορμίνη συγχορηγήθηκε με δοξορουβικίνη, παρατηρήθηκε πλήρης ύφεση του καρκίνου στα πειραματόζωα που έλαβαν το συνδυασμό. Μάλιστα, τα πειραματόζωα παρέμεναν ελεύθερα καρκίνου μέχρι και δύο μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αντίθετα, τα πειραματόζωα που έλαβαν μόνο δοξορουβικίνη υποτροπίασαν μετά από 20 ημέρες.
Τέλος, σε μελέτη με καρκινικά κύτταρα μαστού που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα HER2, η χορήγηση μετφορμίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο των επιπέδων έκφρασης του υποδοχέα HER2 (παρατηρήθηκε μείωση έως 85%) με ταυτόχρονη αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Η δράση αυτή ήταν το αποτέλεσμα τόσο της διέγερσης της ΑΜΡ-κινάσης, όσο και της αναστολής του ριβοσωμικού παράγοντα μετάφρασης πρωτεϊνών S6K1, ο οποίος ενεργοποιείται από τον mTOR . Θα πρέπει να αναφερθεί ότι αν και οι υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μετφορμίνη, ωστόσο, παρουσιάζουν σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς. Το βασικότερο μειονέκτημα είναι ότι οι περισσότερες είναι αναδρομικές μελέτες των οποίων ο πληθυσμός επιλέχθηκε από τα μητρώα νοσοκομείων και συνεπώς δεν είναι αντιπροσωπευτικός του γενικού πληθυσμού. Επίσης, τα κριτήρια ένταξης που χρησιμοποιήθηκαν ποικίλλουν ανάλογα με τη μελέτη και ως παράδειγμα αναφέρεται ότι σε ορισμένες μελέτες δεν έγινε αποκλεισμός των ατόμων με προηγούμενη διάγνωση καρκίνου. Επίσης, πολλές μελέτες συμπεριελάμβαναν ασθενείς που έλαβαν διαφορετικές θεραπείες για το διαβήτη με αποτέλεσμα να μην είναι πάντα εμφανής η προστατευτική δράση της μετφορμίνης.
Τέλος, πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η χρήση καπνού και το οικογενειακό ιστορικό, η ηλικία και η διάρκεια του διαβήτη ενδέχεται να επηρεάζουν την ύπαρξη συσχέτισης μετφορμίνης και καρκίνου.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Τα αποτελέσματα τόσο επιδημιολογικών όσο και πειραματικών μελετών δείχνουν μία ευνοϊκή επίδραση της μετφορμίνης έναντι συγκεκριμένων τύπων καρκίνου. Ωστόσο, την απάντηση στο ερώτημα κατά πόσο η μετφορμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντικαρκινικός παράγοντας, θα την δώσουν κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη και αφορούν τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, του μαστού, του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου και του παγκρέατος. Μέχρι τότε, η μετφορμίνη παραμένει ένας από τους αποτελεσματικότερους αντιδιαβητικούς παράγοντες, με μικρό κόστος και ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες αλλά και μια καλή θεραπευτική προσέγγιση της νοσογόνου παχυσαρκίας με ΣΔ 2 και της υπογονιμότητας, ιδίως στο ΣΠΩ.
